| 第1章 はじめに |
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1.1 臨床試験とは何か
1.2 略史と適応的デザイン
1.3 現代の臨床試験
1.4 新しい医薬品の開発
1.5 新たな課題
1.6 要約
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| 第2章 臨床試験の基礎 |
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2.1 臨床試験の鍵となる構成要素
2.1.1 実施計画書
2.1.2 主要目的
2.1.3 適格規準と集積
2.1.4 検出力と標本サイズ
2.1.5 盲検化操作
2.1.6 ランダム化
2.1.7 並行デザインとクロスオーバーデザイン
2.1.8 データ収集
2.1.9 有害事象
2.1.10 締め括り
2.2 薬物動態学と薬力学
2.3 臨床試験の第I-IV 相
2.3.1 第I相
2.3.2 第II相
2.3.3 第III相
2.3.4 第IV相
2.4 要約
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| 第3章 頻度流統計学 対 ベイズ流統計学 |
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3.1 基礎統計学
3.1.1 確率と単変量分布
3.1.2 多変量分布
3.1.3 コピュラ
3.1.4 確率変数列の収束
3.2 頻度流の方法
3.2.1 最尤推定
3.2.2 モーメント法
3.2.3 一般化モーメント法
3.2.4 信頼区間
3.2.5 仮説検定
3.2.6 一般化線形モデルと疑似尤度
3.2.7 変量効果モデル
3.3 生存時間解析
3.3.1 Kaplan-Meier 推定量
3.3.2 ログランク検定
3.3.3 比例ハザードモデル
3.3.4 治癒率モデル
3.4 ベイズ流の方法
3.4.1 ベイズの定理
3.4.2 事前分布の誘出
3.4.3 共役事前分布
3.4.4 ベイズ流一般化モーメント法
3.4.5 信用区間
3.4.6 ベイズ因数
3.4.7 ベイズ流モデル平均化操作
3.4.8 ベイズ流階層モデル
3.4.9 決定理論
3.5 Markov 連鎖モンテカルロ
3.5.1 逆サンプリング
3.5.2 棄却サンプリング
3.5.3 Gibbs サンプラー
3.5.4 Metropolis-Hastings アルゴリズム
3.6 要約
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| 第4章 第 I 相試験デザイン |
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4.1 最大耐容用量
4.2 初回用量と間隔どり
4.3 3+3 デザイン
4.4 A+B デザイン
4.5 加速型漸増デザイン
4.5.1 加速と増量
4.5.2 変量効果による毒性のモデル構築
4.6 偏コイン用量探索法
4.7 連続再評価法
4.7.1 確率モデル
4.7.2 尤度と事後分布
4.7.3 用量探索アルゴリズム
4.7.4 シミュレーション研究
4.8 ベイズ流モデル平均化連続再評価法
4.8.1 CRM のスケルトン
4.8.2 BMA-CRM
4.8.3 用量探索アルゴリズム
4.8.4 シミュレーション研究
4.8.5 感度解析
4.9 過大用量の制御を伴う増量
4.10 ベイズ流ハイブリッドデザイン
4.10.1 アルゴリズムに基づく用量探索 対 モデルに基づく用量探索
4.10.2 ベイズ流仮説検定
4.10.3 用量探索アルゴリズム
4.10.4 シミュレーション研究
4.11 要約
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| 第5章 第 II 相試験デザイン |
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5.1 Gehan の2段階デザイン
5.2 Simon の2段階デザイン
5.3 事後確率によるベイズ流第 II 相デザイン
5.4 予測確率によるベイズ流第 II 相デザイン
5.5 ランダム化第 II 相試験における予測モニタリング
5.6 適応的ランダム化を伴う予測確率
5.6.1 ベイズ流適応的ランダム化
5.6.2 予測確率
5.6.3 パラメータの較正
5.6.4 シミュレーション研究
5.6.5 事後確率による試験モニタリング 対 予測確率による試験モニタリング
5.7 多重アウトカムを伴うベイズ流第II 相デザイン
5.7.1 2変量2値アウトカム
5.7.2 中止境界
5.8 2 変量2 値データを伴う第I/II 相デザイン
5.8.1 動機付け
5.8.2 尤度と事前分布
5.8.3 オッズ比と用量探索アルゴリズム
5.8.4 数値比較
5.9 毒性および効果の発現までの時間を伴う第 I/II 相デザイン
5.9.1 2 変量の毒性および効果の発現までの時間
5.9.2 生存曲線下面積
5.9.3 用量探索アルゴリズム
5.10 要約
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| 第6章 第 III 相試験デザイン |
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6.1 検出力と標本サイズ
6.1.1 統計的仮説
6.1.2 第III相試験の分類
6.1.3 優越性 対 非劣性
6.2 連続アウトカムに関する平均の比較
6.2.1 等しさに関する検定
6.2.2 優越性試験
6.2.3 非劣性試験
6.2.4 同等性試験
6.3 2値アウトカムに関する割合の比較
6.3.1 等しさに関する検定
6.3.2 非併合分散の場合の標本サイズ公式
6.3.3 優越性試験
6.3.4 非劣性試験
6.3.5 同等性試験
6.4 生存時間データに関する標本サイズ
6.4.1 生存曲線の比較
6.4.2 指数分布の下でのパラメトリック接近法
6.4.3 計数過程によるノンパラメトリック接近法
6.5 相関のあるデータに関する標本サイズ
6.5.1 連続データの場合の線形モデル
6.5.2 2 値データの場合のロジスティックモデル
6.6 グループ逐次法
6.6.1 多重検定
6.6.2 Pocock のデザイン
6.6.3 O’Brien とFleming のデザイン
6.6.4 情報量と漸近分布
6.6.5 中止境界の計算
6.6.6 標本サイズと膨張因数
6.6.7 無益性の中止境界
6.6.8 繰り返し信頼区間
6.7 適応的デザイン
6.7.1 動機付け
6.7.2 Fisher の結合規準
6.7.3 条件付き検出力
6.7.4 適応的グループ逐次法
6.7.5 自己デザイニング戦略
6.8 因果性とノンコンプライアンス
6.8.1 因果推論と反事実
6.8.2 ノンコンプライアンスと Intent-to-Treat 解析
6.8.3 操作変数接近法
6.9 承認後試験─第 IV 相
6.9.1 第 I - III 相試験の限界
6.9.2 医薬品の承認取消
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| 第7章 適応的ランダム化 |
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7.1 はじめに
7.2 単純ランダム化
7.3 並べ替えブロックランダム化
7.4 層別ランダム化
7.5 最小化による共変量適応的割付
7.6 偏コインデザイン
7.7 プレイ・ザ・ウィナー規則
7.7.1 確定的方式
7.7.2 ランダム化方式
7.8 ドロップ・ザ・ルーザー規則
7.9 最適適応的ランダム化
7.9.1 2分アウトカム
7.9.2 連続アウトカム
7.9.3 時間イベント型アウトカム
7.10 2 重適応的偏コインデザイン
7.11 ベイズ流適応的ランダム化
7.11.1 2 群比較
7.11.2 固定参照型適応的ランダム化
7.11.3 移動参照型適応的ランダム化
7.12 効果と毒性のトレードオフを伴う適応的ランダム化
7.12.1 効果に関する生存モデル
7.12.2 毒性に関するプロビットモデル
7.12.3 効果と毒性のトレードオフ
7.13 固定的ランダム化か適応的ランダム化か
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| 第8章 遅発型毒性 |
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8.1 遅延型アウトカムによる欠損データ
8.2 断片型3+3デザイン
8.2.1 打ち切りデータの右側への再分配
8.2.2 標的毒性発現確率をもつ場合の用量探索アルゴリズム
8.2.3 シミュレーション研究
8.3 断片型連続再評価法
8.4 時間イベント型連続再評価法
8.4.1 重み付き2項尤度
8.4.2 数値比較
8.5 EM 型連続再評価法
8.5.1 欠損データを伴う場合のEM アルゴリズム
8.5.2 頑健なEM-CRM
8.5.3 用量探索アルゴリズム
8.5.4 シミュレーション研究
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| 第9章 薬物併用試験 |
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9.1 なぜ薬物は併用されるのか
9.2 新たな挑戦
9.3 逐次的用量探索方式
9.4 コピュラ型回帰による用量探索
9.4.1 Clayton 型モデル
9.4.2 複数の薬物の併用
9.4.3 用量探索アルゴリズム
9.4.4 シミュレーション研究
9.5 潜在分割表による接近法
9.5.1 2変量2値アウトカム
9.5.2 潜在分割表
9.5.3 シミュレーション研究
9.6 第I/II 相薬物併用試験
9.6.1 動機付け
9.6.2 第 I/II 相シームレスデザイン
9.6.3 シミュレーション研究
9.7 要約
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| 第10章 標的療法デザイン |
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10.1 細胞増殖抑制性薬剤
10.2 予後バイオマーカーと予測バイオマーカー
10.3 予測バイオマーカーの妥当性確認
10.3.1 マーカー×治療交互作用デザイン
10.3.2 マーカー基盤戦略による標的療法デザイン
10.4 ランダム化中止デザイン
10.5 適応的シグネチャーデザイン
10.5.1 分割標本接近法
10.5.2 交差確認接近法
10.6 適応的閾値デザイン
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